引言

• 癌症患者VTE风险高，是可预防死亡的第二大原因
• 癌症确诊时或确诊后一年内发生VTE的患者预后更差
• 癌症治疗患者血栓复发和严重出血风险增加
• 癌症手术患者围手术期和术后VTE风险更高
• 风险因素包括患者特征、肿瘤相关因素和治疗方式
• 特殊情况使VTE管理和治疗更复杂
• 新数据为癌症相关血栓（CAT）治疗提供新思路
• 癌症患者VTE风险是普通人群的9倍
• 风险因素细分：患者相关（高龄、住院、长期制动、既往VTE史、凝血障碍等）、肿瘤相关（肿瘤细胞释放促凝分子）、治疗相关（手术、抗癌药物、中心静脉导管等）
• 特殊情况：血小板减少、高出血风险、新非细胞毒性治疗、严重肾衰竭等
• 指南意义：提供最新研究及证据水平，指导临床实践

VTE的预防

急性内科疾病住院癌症患者VTE预防

• 住院增加癌症患者VTE风险
• 三项大型随机III期试验表明LMWH或磺达肝癸钠可降低VTE风险，但癌症患者亚组效果有限
• 荟萃分析显示预防性治疗对住院癌症患者VTE发生率无显著降低
• 出院后VTE仍是重要可预防死亡原因，延长预防虽可降低VTE发生率，但增加大出血风险
• 建议：无出血或其他禁忌证时，考虑对急性内科疾病或活动受限的住院癌症患者进行药物性血栓预防，首选LMWH
• 目前不推荐对住院内科疾病癌症患者进行延长血栓预防，需个体化管理
• 随机临床试验：ARTEMMIS等多项试验，对比不同药物、不同疗程的预防效果，涉及不同药物对所有患者及癌症亚组的VTE事件、大出血（MB）、临床相关出血（CRB）等指标影响

癌症手术患者VTE预防

• 手术前应评估血栓和出血风险，VTE是癌症手术常见并发症，风险取决于患者、肿瘤和手术相关因素
• 多项RCT和荟萃分析表明围手术期药物性血栓预防有益，LMWH是首选
• 机械方法可与药物预防联合使用，但不能作为单一治疗策略
• 延长LMWH给药30天可降低腹部和盆腔癌症手术患者VTE风险，且不增加出血并发症
• 两项RCT表明两种DOACs用于术后延长血栓预防安全有效
• 建议：无活动出血、高出血风险或其他禁忌证时，所有接受重大手术的癌症患者应接受药物性血栓预防，首选LMWH或UFH，术前或术后尽早开始，至少持续7 - 10天
• 高风险患者可联合使用机械方法，但不能作为单一治疗，除非药物预防禁忌
• 具有高风险特征的腹部或盆腔癌症手术患者应考虑延长LMWH预防至4周
• 也可在初始LMWH治疗后使用利伐沙班或阿哌沙班进行预防，但需更多RCT数据支持

全身治疗期间门诊癌症患者VTE预防

• 超过70%的VTE发生在门诊患者中，全身治疗是独立风险因素
• 目前不建议对所有接受全身治疗的患者进行常规血栓预防
• 最新RCT使用血栓风险评估模型（RAM）选择高风险患者，多项RAMs被重新验证，新的风险评估量表也已开发和验证
• 新的RCT表明，对高风险患者进行血栓预防可降低VTE发生率，且不增加大出血风险
• 建议：使用RAM（如Khorana评分、ONCOTEV量表等）评估血栓风险，对高风险患者进行血栓预防
• 门诊癌症患者启动全身治疗时及疾病进展中评估VTE风险，使用有效风险评估模型
• 不推荐门诊癌症患者常规一级血栓预防
• 全身抗癌治疗且经RAM评估为中高VTE风险、非高出血风险的门诊患者，用LMWH或DOACs进行一级药物血栓预防，持续至少12周，选DOACs需评估药物相互作用
• 局部晚期或转移性胰腺癌、ALK或ROS1重排的晚期非小细胞肺癌且低出血风险的门诊患者，可个体化评估LMWH或DOACs的一级药物血栓预防
• 治疗启动和疾病进展中，医护人员教育患者了解VTE风险因素、早期症状和体征
• 特定癌症（如胃肠道或泌尿生殖道肿瘤）使用阿哌沙班或利伐沙班进行血栓预防，需考虑出血风险
• 研究DOACs与癌症特异性药物的相互作用
• 避免DOACs与强效P - 糖蛋白和CYP3A4抑制剂或诱导剂联用
• 医护人员对患者进行VTE风险评估和教育
• 随机临床试验：TARGET - TP等多项试验，评估不同药物对门诊癌症患者血栓预防效果

VTE的治疗

抗凝治疗目标

• 改善急、亚急性症状
• 减少后遗症（如血栓后综合征、慢性血栓栓塞性肺动脉高压）
• 降低VTE复发率，最小化大出血风险

癌症相关血栓（CAT）治疗阶段

• 急性期（诊断后10天内/≤10天）
  • LMWH或DOACs（利伐沙班、阿哌沙班），个体化选择，考虑出血风险和药物相互作用
  • 替代药物：UFH、肾功能不全用维生素K拮抗剂（VKA）、有肝素诱导血小板减少症病史用磺达肝癸钠
  • 肾功能不全（肌酐清除率＜30 mL/min）用UFH或VKA
• 长期阶段（3 - 6个月）
  • LMWH或DOACs（阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班），个体化选择，考虑出血风险和药物相互作用
  • 胃肠道/泌尿生殖道肿瘤高出血风险患者，LMWH优先，阿哌沙班可作为替代
  • 历史上LMWH是CAT首选治疗，多项试验和meta分析证明其优于VKA，多项RCT支持DOACs治疗CAT疗效，但缺乏头对头比较，无法推荐特定DOAC
• 延长阶段（6个月后/超6个月）
  • 治疗性抗凝6个月
  • 根据患者获益 - 风险平衡决定是否延长抗凝，定期评估
  • 治疗时长不确定，多数研究建议3 - 6个月，部分认为6个月后仍有血栓风险，多项研究评估延长治疗效果，如HOKUSAI - VTE、SELECT - D 12 m、ONCO DVT试验

偶然发现的CAT

• 症状性和偶然发现的CAT同等治疗，LMWH或DOACs为标准治疗
• 孤立、偶然发现的亚段PE或偶然发现的内脏静脉血栓（SVT）个体化治疗，可考虑抗凝

特殊癌症情况的VTE预防和治疗

中心静脉导管相关血栓（CVCrT）

• 不推荐常规药物预防
• 导管置于右侧颈静脉，远端尖端位于上腔静脉与右心房交界处
• 症状性CVCrT抗凝治疗至少3个月，首选LMWH，可考虑VKA或DOACs
• 导管无需使用、感染、抗凝禁忌或血栓进展时移除
• 完成3个月抗凝治疗且低出血风险患者，建议延长抗凝至导管移除
• 发病率因症状和诊断方法而异，多种因素可增加风险

中枢神经系统（CNS）原发性肿瘤和转移瘤

• 无禁忌证时，脑转移或原发性脑肿瘤患者VTE治疗推荐全量抗凝
• 原发性脑肿瘤患者VTE治疗，DOACs可作为合理选择
• 非抗凝绝对禁忌，但有颅内出血（ICH）风险，不同肿瘤类型风险不同

癌症合并2019冠状病毒病（COVID - 19）患者

• 管理遵循癌症住院或门诊患者的指导
• COVID - 19感染促血栓形成，现有证据未表明感染与血栓发生率相关

肾功能不全

• 无或轻至中度肾功能不全（eGFR≥30mL/min）患者，用全量抗凝剂（LMWH或DOACs）
• 严重肾功能不全（eGFR＜30mL/min）患者，考虑UFH/VKAs或根据抗Xa监测调整LMWH剂量
• 所有患者应计算估算肾小球滤过率（eGFR），肾功能损害患者抗凝风险高

极端体重

• 肥胖癌症患者（BMI＞40kg/m²或体重＞120kg）VTE治疗用LMWH或DOACs需谨慎，严格临床监测和个体化治疗
• 肥胖患者血栓预防考虑增加LMWH剂量，个体化评估出血风险
• 体重25 - 50kg的癌症患者，减少剂量（达肝素、依诺肝素）防止过量

血小板减少症患者

• 1 - 2级（血小板计数<100且≥50x10⁹/L）：推荐治疗剂量胃肠外或口服抗凝
• 3级（血小板计数<50且≥25x10⁹/L）
  • 推荐LMWH：优于DOACs或VKA
  • 高血栓风险或急性CAT：继续全量抗凝，输血提高血小板计数
  • 低血栓风险或慢性CAT：LMWH减量至预防水平或减半
• 4级（血小板计数<25x10⁹/L）：暂停抗凝至血小板计数恢复，评估出血和再血栓风险
• 恢复抗凝：血小板计数允许时恢复合适剂量

抗凝治疗期间复发性VTE的治疗

• VKA或亚治疗剂量LMWH：建议使用治疗剂量LMWH或换用DOACs
• 治疗剂量LMWH：建议增加剂量25%、改为12小时给药或换用DOACs
• 全剂量DOACs：考虑换用LMWH
• 复发率4 - 11%，多种因素影响复发风险，有出血风险评估模型

抗凝改善癌症生存

• 不推荐：不建议使用抗凝治疗提高生存率
• 临床前研究显示抗凝有抗肿瘤作用，但多数研究未证实生存获益，TARGET - TP试验有新发现

直接口服抗凝剂（DOACs）与低分子肝素（LMWH）对比研究

• SELECT - D 试验：利伐沙班与达肝素对比，涉及复发静脉血栓栓塞（VTE）、大出血（MB）、临床相关非大出血（CRNMB）、死亡率等指标
• HOKUSAI - VTE 试验：依度沙班与达肝素对比，关注复合终点及各指标情况
• ADAM - VTE 试验：阿哌沙班与达肝素对比，以6个月时MB为主要终点
• CARAVAGGIO 试验：阿哌沙班与达肝素对比，评估6个月时复发VTE等情况
• CASTA DIVA 试验：利伐沙班与达肝素对比，考察3个月时复发VTE等指标